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新しい生物学的モダリティの発見率と、ウイルスベクター、細胞、および遺伝子治療の革新のペースに加えて、特定の治療ニーズに対処するために定義された患者集団に焦点を合わせることが必要であるため、より少量の医薬品を生産することがますます増えてきています。これにより、複数製品の生産、バッチ処理の迅速化、製造の柔軟性を促進する、より効率的なプロセスプラットフォームの必要性が高まっています。また、これらのプロセスを成功裏に実行するには、新たに進化しつつあるバイオ医薬品製造技術に関する特殊な専門知識と一般的な知識も必要です。

新しい治療適応症を追求する中小の新興企業は、限られたリソースでやりくりしながら、医薬品開発の幅広い財務上の負担に苦労することがよくあります。これにより、患者に届けることができる新しい治療法を迅速に生み出すことができる費用対効果の高い製造能力を獲得することへの関心が高まっています。新しいバイオ医薬品製造施設を建設するには、何年もかかる可能性があり、開発の初期段階で医薬品に取り組んでいるバイオテクノロジー企業にとって、それは必ずしも価値ある設備投資になるとは限りません。

逆に、製品を市場に出すために医薬品受託製造機関（CMO）に依存することに関連するリスクが、いくつか存在します。製造能力がない場合や、目的の分子に固有のニーズに合わせるために必要な専門知識や重要な設備がない場合があります。また、利用可能なリソースが他の顧客と共有されるため、生産枠が限られてしまう場合もあります。お客様の管理下で、新規または既存のスペースでの迅速な導入と柔軟でスケーラブルな製造能力を提供する多くの実行可能なオプションがあります。個別の状況や製造のニーズに影響を与えるコスト、タイムライン、およびその他の変動要素を評価することは、必須であると同時に困難でもあります。

複雑な分子の製造ニーズを満たす

ArmaGen社は、主に子供に影響を与える神経障害および神経変性疾患を標的とする複数の分子のパイプラインを備えた小さなバイオテクノロジー企業です。その分子のパイプラインは、インスリン受容体を使用して血液脳関門を通過する酵素補充療法として有望であり、これらの疾患によって引き起こされる認知障害に対処するための基本となっています。 ArmaGen社は、さまざまな前臨床段階と臨床段階で並行していくつかの製品を開発しています。そのため、非cGMP生産とcGMP生産の間で迅速に移行するための柔軟性を必要としています。

それらの分子は、血液脳関門を通過するように設計された、同じIgGモチーフを持つ免疫グロブリンG（IgG）酵素融合タンパク質ですが、各製品には、特定の神経障害または神経変性疾患に対処するためにシーケンスされたIgGに結合されたそれぞれ異なる酵素があります。各製品のIgG成分が同じであるため、灌流対応のバイオリアクターを採用する製造プロセスプラットフォームを使用した生産に適しています。これらの分子のプラットフォームプロセスを理解、設計、スケールアップ、および運用するための社内の専門知識は、絶対に必要不可欠です。

最後に、ArmaGen社が治療薬を開発しているいくつかの希少疾患プログラムのそれぞれで治療されている患者の数が少ないため、ArmaGen社の個々のバッチ生産量は、臨床前、臨床時、および商業的需要を満たすために、各プログラムで通常は非常に少量に抑えられています。これにより、同じプロセスプラットフォームと製造の柔軟性を使用して複数の低生産量を実行して、自社製品を必要とする患者にタイムリーに提供する、というArmaGen社のミッションに不可欠なプログラム間で柔軟に切り替えることができます。

製造戦略について重要な決定を下す前に、ArmaGen社は、さまざまな製造オプションの経済学的評価を完了して、医薬品開発のニーズに最適なオプションを確実に選択できるようにしました。 ArmaGen社は、各オプションに必要な資金投資だけでなく、選択したオプションが進行中の医薬品開発のタイムラインをどのように向上させるかについても検討しました。 目標とする製品品質仕様を満たす医薬品をバッチ生産できず、生産スケジュールに遅れてしまうと、重大な希少疾患の負担と満たされていない医療ニーズのある患者に重要な医薬品を届けることに失敗することになります。

建設対購入： 昨今のバイオ製薬業界が抱えるジレンマ

希少疾患の承認プロセスが加速し、CMOの生物学的治療薬製造能力にアクセスするための競争が激化したため、小規模なバイオテクノロジー企業にとって、独自の施設を建設するという選択肢は、これまでよりもはるかに強力な検討事項となっています。創薬からヒト臨床試験、そして新薬事業体市場に投入するまでの時間は、極めて重要です。これは、医薬品開発をより迅速に進める機会を求める競争圧力が高まっているためです。

新しいバイオ製造施設の設計と建設には、かなりの資本投資と長い期間が必要であり、有望な臨床試験結果が十分に得られる前に施設に投資してしまうと、かなりのリスクを負うことになります。さらに、複数のベンダーの調整が必要な現場組み立て式の施設で、ある1社のエンジニアリング会社を介して作業すると、サプライチェーンに影響を与える可能性のある他の潜在的なリスクが露呈する可能性があります。

需要が過大評価された場合、結果として設備は十分に活用されないため、無駄な金融投資、人員削減、さらには閉鎖につながる可能性があります。逆に需要が過小評価された場合、患者の需要と市場のニーズを満たすのに十分な製品がないと、医薬品不足に直面する可能性があります。

小規模なバイオテクノロジー企業の場合、CMOとの共同作業は一般的なアプローチですが、ArmaGen社の分子に特有のニーズがあるため、選ばれたCMOは灌流技術と継続的な収穫技術を利用できる必要があります。医薬品の開発と製造では、大型のステンレス鋼製バイオリアクターでの流加プロセスが伝統的なアプローチであったため、専門知識と継続的な製造技術による生産作業を開発してきたCMOはほとんどありません。

下流工程につながっていく灌流技術と継続的な収穫技術がないため、ArmaGen社の分子を必要な製品品質と生産性で生産することが困難になっています。そのため、ArmaGen社は、灌流製造の実行に必要なツールを最適に備えていないCMOに製造を委託できませんでした。 クライアントたちが、CMOの施設のプロセスに固有の機器を購入する、という選択肢があります。ただし、投資を吸収するだけでなく、配送、設置、試運転、適格性評価に対応するために必要な購入リードタイムがかなりあるため、生産枠が限られてしまい、医薬品供給が必要なときにタイムラインを満たせなくなってしまう可能性があります。

CMOパートナーシップで特に認識しておくべきことの1つは、量産が他の多くの競合する優先事項の中で1回限りの契約であることです。さらに、CMOのリソースは、生産枠のスケジュールに従って、あるプロジェクトから別のプロジェクトにシフトすることが頻繁に要求されます。 これが起きると、分子の生産プロセスに固有の知識が、配置転換されたスタッフと共に移動していくため、プロジェクトに新たに加わるスタッフを再トレーニングしなければならなくなります。このため、特定の技術的な知識と専門知識を必要とする複雑なモダリティで作業する場合、クライアントとCMOの間で調整することは非常に困難になります。

多くのCMOに存在するキャパシティー上の制約により、生産枠をタイムリーに使用できることと、急な変更に対応する柔軟性が影響を受けます。その結果、あるクライアントの製品を別のクライアントの製品よりも優先することが必要になります。これは、商業バッチ生産の場合、商品化からの収益ストリームが遅延してしまうことにつながる可能性があります。

ArmaGen社は、後期の臨床生産および商業生産戦略を検討した際に、低い生産成功率や劣った製品品質など、初期の臨床生産のアウトソーシングに関する経験を考慮しました。同社はまた、法定CMO原材料処理（パススルー）コストも扱いましたが、これは同社が原材料サプライヤーとは直接取り引きしておらず、したがって生産バッチが発生するたびにコストが漸増していったためです。

これらの経験により、ArmaGen社は、Cytiva社が提供するモジュール設計を使用して、既存の潜在的なスペースを改造するオプションの評価を行うことにしました。モジュール式の生産施設設計アプローチは、必要に応じて生産量を拡張するために、時間とコストに関して効率の高い設備の追加を可能にすることで、資本支出を延期するのに役立ちます。

評価： FlexFactory™プラットフォーム対CMO

ArmaGen社は、Cytiva社と協力してバイオ医薬品プロセステクノロジーに取り組んだことがあり、Cytiva社はArmaGen社の製造プロセスを十分に理解していたため、ArmaGen社はFlexFactory™使い捨てプラットフォームを実行可能な製造オプションとして導入することを検討しました。

FlexFactory™は、主に使い捨て技術を使用するバイオプロセスプラットフォームです。これは、使い捨てのチューブセットを介して接続された個別のユニット操作で構成され、Cytiva社の事前設計、開発、および検証されたプラットフォームアプローチを活用して、自動化統合することができます。FlexFactory™は、適切な新規または既存のワークスペースに設置することができます。

ArmaGen社の経験では、Cytiva社は、ArmaGen社の分子と生産の柔軟性に必要な連続処理および再構成可能な操作の機能を含む、バイオプロセス設備、制御システム、およびバイオプロセッシング材料の大規模なコレクションもまとめて保有していました。Cytiva社によるサポートが、プロジェクトの全過程を通じて設備/施設の適格性評価と技術ガイダンスに提供され、他の付加価値業務に取り組めるように、ArmaGen社内の重要なリソースを解放することが非常に重要でした。

この製造コスト評価を行うために、ArmaGen社は、FlexFactory™プラットフォームを使用して自社で医薬品を製造する場合の財務要素と、従来のCMOを採用する場合の財務要素を比較しました。評価に使用された財務モデルでは、以下のコスト推進要因について検討しました。

どちらの場合も、さまざまなコストが、ArmaGen社の開発パイプラインに基づく現在および予測される医薬品供給需要に適用され、10年間にわたってモデル化されて、合計累積投資額が導き出されました。FlexFactory™を使用するシナリオでは、ArmaGen社にはわずかな改造で済む利用可能なスペースが既にあったため、初期の資本的支出投資は限られた額となり、100万～900万ドルの低水準で済むと考えられました。

残りの資本的支出投資は、Cytiva社のFlexfactoryで、これは1基の500リットルXcellerex™生産バイオリアクター、シードトレイン設備、プロテインAの捕捉に加えて2つのイオン交換クロマトグラフィーステップを備えた3カラムダウンストリームプロセス、および収穫とウイルス除去を行うためのろ過ステップ以外に、製品剤形のための限外ろ過/ダイアフィルトレーションを構成として含んでいました。細胞培養の生産培地とフィード、および緩衝液については、インフラストラクチャへの投資とメンテナンスコスト、特にWFIの生成、保存、ループシステムに関連するコストを削減するために、既成のサプライ品について検討しました。

上流モデルは、定常状態にある製造プロセスにおける固定量に基づいていました。設置、試運転、適格性評価に関連するその他のコストも含められており、全体的な投資は、資金援助と分割払いによるCytiva社の支払い条件に基づいてモデル化されました。資本的支出コストの年間分配により、製造はキャッシュフローへの影響が限定された状態で開始でき、資金調達に応じて時間をかけて投資できるようになりました。OPEXについては、上記のさまざまなコストに平均で年間約500万ドルが割り当てられました。OPEXに対する最大の寄与要因は、総コストの約40％を占める人件費でしたが、消耗品が占める割合は約20％でした。これは主に、製造された臨床バッチのサイズが小さいことを考慮して、樹脂の利用率が低いことが原因です。10％のバッチ失敗率が適用されました。

CMOで製造するための投資に関しては、パススルーコストとオーバーエイジコスト、および潜在的なバッチ失敗の変動性を考慮して、いくつかのシナリオが作成されました。これにより、バッチ生産が繰り返され、CMOでの生産枠の空き具合によって市場投入までの時間が遅れる結果となりました。追加コストは、パススルーとオーバーエイジについてそれぞれ10〜15％と20〜50％の範囲でモデル化され、バッチ失敗率は10〜50％の間でモデル化されました。使用されたモデリング要素、および消耗品とバッチサービスのコストは、外部委託製造に関するArmaGen社の経験に基づいています。その経験では、同社の製造プロセスに特有の要件を考慮すると、困難であることが判明しました。

上記の仮定と考慮事項に基づいて、プロセス経済計算と財務モデリングは、FlexFactory™オプションと一連のCMOシナリオについて、以下の累積製造投資額を提示しました。

ArmaGen社がFlexFactory™を使用した場合の内製の総コストは、年間600万～800万ドルであり、主に労働力、資本的支出、および公共料金の固定費によって構成されます。内製オプションは、CMOオプションよりも非常に格安であり、CMOと比較して10年間で最低でも3,000万ドルの大幅なコスト削減を実現します。したがって、ArmaGen社がFlexFactory™オプションに投資した場合、2〜3年で回収できると予想されています。

FlexFactory™の使い捨てプラットフォームへの投資と、ArmaGen社の改造されたスペースに設置することは、CMOにアウトソーシングすることと比較して、最も経済的に効果的な長期製造オプションとなることが実証されました。アウトソーシングは、リスクの高い資本的支出への事前投資を排除し、長期的な財政的コミットメントを必要としませんが、内製により、生産スケジューリングに柔軟性を持たせながら、CMOの生産能力と生産枠の空き具合の不確実性を回避したり、プロセスの知的財産を管理したり、社内の技術的ノウハウを構築したりできるようになります。

さらに、CMOは主に流加バイオプロセス用に装備されており、灌流プロセスと比較して実行がより簡単で、バッチの失敗が少ないためスケジューリングが容易なのですが、ArmaGen社の灌流プロセスを実行するために使用できるCMOの処理量は限られています。したがって、利用可能なCMO灌流能力では通常、非標準プロセスに対してより高いプレミアムコストが必要になります。

ArmaGen社は、これらの要素と財務上の利点を考慮して、Cytiva社のFlexFactory™が効率的で生産性の高い製造業務を確立し維持しながら、幅広いバイオプロセシング機能を備えたパートナーとしてCytiva社の専門知識を活用して、昨今の競争市場でかなりの優位性を得るための最善の戦略である、と結論付けました。